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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 世界杯，国足尚能“返”否？我们和米卢聊了聊******
博拉·米卢蒂诺维奇，中国人习惯叫他“米卢”。2001年，时任国足主教练的他帮助中国足球首次成功杀入世界杯。他还曾任墨西哥、哥斯达黎加、美国、尼日利亚等国家队主帅，是世界足球史上唯一一位连续四届率领不同国家队进入世界杯16强的“神奇教练”。
宿茂臻，前国脚，曾征战2002年韩日世界杯。场上司职前锋的他，在国内足球顶级联赛曾斩获金靴奖和金球奖；退役后，他执教过中国国青、青岛海牛等队，还以中国国奥队助理教练身份参加了北京奥运会。
视频：【东西问·中外对话】米卢说敢接手现在的国足来源：中国新闻网
中国足球如何再次冲出亚洲、走向世界？又该如何整饬积弊、蓄力未来？中新社“东西问·中外对话”近日邀请米卢和宿茂臻展开对话。
在米卢看来，中国足球要乐观向前看，同时用长远规划指导青训，系统性做好人才培养工作。在国家队选帅方面，要注重选取有经验、与中国球迷有共情的教练。
身为足球从业者的宿茂臻认为，目前中国足球青训工作走在正确道路上，但付出的努力远远不够，需要更多的青少年比赛。在球员选材方面，他呼吁避免短期功利主义，多挑选有天赋、更有培养价值的苗子。
视频：【东西问·中外对话】宿茂臻：中国足球所作的努力还不够来源：中国新闻网
以下为对话摘编：
中新社记者：对于韩日世界杯，印象最深刻的是什么？
米卢：世预赛最后一场对阵阿曼队的情形让我印象深刻，我为中国人民感到非常高兴。看到宿茂臻，我就想起他在亚洲杯对阵韩国时那个进球，非常漂亮。
宿茂臻：正如米卢所说，让我印象最深的是与阿曼比赛结束的一刻，我们确定冲出亚洲、走向世界，整个体育场沸腾了。我们球队也非常高兴，把米卢高高地抛起来。
2001年，在沈阳五里河体育场，中国男足1比0击败阿曼队提前出线，打进韩日世界杯。中新社记者：如果时光倒流20年，有什么想弥补的遗憾？
米卢：我没有任何遗憾，球员们都尽了最大努力。比赛有输有赢，更重要的是球员们竭尽全力拼搏，知道自己该做什么，带着智慧去踢球。我们有很多美好的回忆，这很棒。
宿茂臻：能够参加世界杯，就是球员最大的荣誉，我感到非常自豪。如果我们当时能够赢得一场球，就会更加完美。
中新社记者：二十年来中国足球变化很大，怎么看外界“中国球员一代不如一代”的说法？
米卢：我只能评价自己带过的队伍。我有非常出色的团队，他们有很好的态度和奋斗精神，尽一切努力去赢得比赛。我很高兴能执教这批球员，并且得到大家的支持。
视频：【东西问·中外对话】米卢回应中国球员“一代不如一代”来源：中国新闻网
宿茂臻：我们的青训在正确的路上前进，但努力还远不够，越南、泰国、马来西亚等以前亚洲二、三流水平的国家队都在崛起，我们还需继续努力。
中新社记者：如何看待青训对中国足球的意义？又存在哪些问题？
米卢：我前不久去过一所位于青岛的足球学校，看到很多踢球的孩子，出乎意料地好，让我印象非常深。青训一定要有系统性，用长远规划指导怎么做；教练也很重要，他们要知道如何教孩子，这些需要青训大纲来引领。
宿茂臻：问题首先是选材。我认为要更偏向挑选有技术、速度和战术意识的孩子，而不仅是挑选人高马大但阅读比赛能力差的球员。我们不应为短期成绩选人，而要多挑选有天赋、在未来更有培养价值的球员。另外，我们必须有更多青少年比赛，球员只有在比赛中才能获得提高。
我们看到大量青少年足球教练不是职业足球或专业出身，这影响了教练员的质量。优秀青少年足球教练除了有经验，还要有耐心，喜欢和孩子在一起，懂得如何与孩子们相处，了解如何鼓励和教育他们，然后才是技战术层面对孩子们的指导。青少年足球教练需要具备的素养很多，有些素养甚至成年队教练都不具备。
资料图。张浪 摄中新社记者：国字号梯队此前在面对泰国、马来西亚等以往不那么强的亚洲球队时也愈发吃力，怎么看待这个现象？
米卢：我认为需要一双发现的眼睛，去挖掘好的球员。比如我昨天教了两个小男孩踢球，他们大概12、13岁的样子，踢得非常糟糕。你需要有一双慧眼，看出谁踢得好、谁踢得不好。
宿茂臻：我执教国青队是2009年左右，那时候我们和越南、马来西亚等队交手过，他们会形成威胁，但不像现在这么明显。还是我们中国足球的进步不够大，青训出现了问题，所以我们必须要坚持花大力气培养优秀年轻人。
中新社记者：2026年世预赛亚洲区共有8.5个出线名额，中国足球的机会变大了吗？
米卢：世界杯有多少支参赛球队不重要。我们那届中国队在世预赛以小组第一名出线，是表现最好的一届。现在我们应该积极做好准备，不要想我们的对手，而是去培养年轻球员。此外，还要踢很多重要的比赛，只要有了这些经验，加上努力训练，我相信中国队会挺进下一届美加墨世界杯的。
视频：【东西问·中外对话】米卢说国足会挺进下届世界杯来源：中国新闻网
宿茂臻：我们的机会很大，但竞争也越来越大。不说日本、韩国、伊朗这样的亚洲传统强队，像泰国、越南，以及西亚的约旦、叙利亚等，也有更多机会。
中新社记者：米卢认为现阶段担任国足主帅需要哪些特质？洋帅还是土帅更适合？如果有机会再次执教中国队，还敢接手吗？
米卢：这很简单，要有远见和经验，要充分了解球员，也需要很努力。他需要享受其中，乐在其中。我不觉得教练的国籍很重要，年龄也不重要，唯一重要的是经验，要懂得如何去比赛，还要和中国球迷有共情，我当时在这方面就不是很难。
这(接手)没问题，没什么压力。如果保持乐观，一切都会好起来。我喜欢专注于未来，下一步怎么做更重要，已经发生的事情无法被改变了。所以现在需要思考怎样才能打进世界杯，这太令人兴奋了。
中新社记者：如今外界看待中国足球从业者的眼光非常严格，如果回到球员和教练的身份，二位如何面对这种情况？
米卢：我觉得现在球迷的批评已经柔和一些了。我记得球队踢得不好时，球迷们喊着“米卢下课”。但重要的是，要有信心，要相信你的球员，把该做的事情做好。
宿茂臻：现在外界对足球从业人员可能有些苛刻，有时缺乏一些尊重。但我能理解。因为现在中国足球成绩不好，所以我们从业人员需要更多地踏下心来，去钻研和努力学习，提高中国足球水平。
中新社记者：预测中国足球何时能够再次打进世界杯？
米卢：中国足球下次参加世界杯就是美加墨世界杯。
宿茂臻：我和米卢一样，我们都希望下一届世界杯中国队能够出线。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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